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來氟米特片
通 用 名: 來氟米特片
品牌商標: 妥抒®
產品規格: 10mg
包裝規格: 10片/盒、20片/盒、30片/盒、40片/盒、60片/盒
英文/拼音: Leflunomide Tablets
批準文號: 國藥準字H20050175 產品劑型: 片劑
產品特點: 成人類風濕性關節炎
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核準日期:20061229

修改日期:20210701

          20211202

                                           妥抒                 

來氟米特片說明書

                                                     請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用 

警告:胚胎-胎兒毒性和肝毒性

關于全部的黑框警告信息請參閱完整的說明書信息。

胚胎-胎兒毒性

●    接受來氟米特給藥的動物發生致畸和胚胎致死。

●    接受來氟米特治療前排除妊娠。

●    建議有生育能力的女性在治療期間以及藥物消除期間采取有效的避孕措施。

●    如果患者懷孕,則停用來氟米特并啟動清洗流程。

肝毒性

●    已報告發生重度肝損傷和致死性肝衰竭。

●    已患有肝病或丙氨酸轉氨酶(ALT)超過正常上限2倍的患者禁止使用來氟米特。

●    當來氟米特和其他可能肝毒性藥物聯用時,請謹慎使用。

●    監測ALT水平。如果ALT升高超過正常上限3倍,則中斷來氟米特治療。如果可能發生來氟米特誘導ALT升高,則啟動清洗流程并每周監測肝功能,直至正常。

【藥品名稱】

通用名稱:來氟米特片

商品名稱:妥抒

英文名稱:Leflunomide Tablets

漢語拼音:Laifumite Pian

【成    分】

活性成份:來氟米特

化學名稱:N-4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺

化學結構式:

 

 

分子式:C12H9F3N2O2

分子量:270.20

輔料:乳糖、玉米淀粉、交聯聚維酮、DL-酒石酸、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、滑石粉、羥丙甲纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇。

性       狀 】

本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色。

適 應 癥 】

適用于成人類風濕關節炎,有改善病情作用。

規       格 】

10mg

【用法用量】

口服。由于來氟米特半衰期較長,建議間隔24小時給藥。為了快速達到穩態血藥濃度,參照國外臨床試驗資料及國內同品種I期臨床試驗結果,建議開始治療的最初三天給予負荷劑量一日50mg,之后根據病情給予維持劑量一日10mg20mg。在使用本藥治療期間可繼續使用非甾體抗炎藥或低劑量皮質類固醇激素。

【不良反應】

據國外文獻報道:

安全性概述

來氟米特最常報告的不良反應為:血壓輕度升高、白細胞減少、感覺異常、頭痛、頭暈、腹瀉、惡心、嘔吐、口腔粘膜疾?。ɡ?,阿弗他性口炎、口腔潰瘍)、腹痛、脫發增加、濕疹、皮疹(包括斑丘疹)、瘙癢、皮膚干燥、腱鞘炎、CPK(磷酸肌酸激酶)增加、厭食、體重減輕(通常不明顯)、無力、輕度過敏反應和肝臟參數[轉氨酶(特別是丙氨酸轉氨酶ALT),γ-GT(谷酰轉肽酶)、堿性磷酸酯酶、膽紅素較少見]升高。

預期發生率分級:

十分常見(10%),常見(1%10%,含1%),偶見(0.1%1%,含0.1%),罕見(0.01%0.1%,含0.01%),十分罕見(<0.01%);不詳(無法根據現有數據估計)。

在按頻率劃分的各組中,不良反應根據嚴重度呈降序排列。

感染及侵染類疾病

罕見:

重度感染,包括可能致命的膿毒癥

與其他免疫抑制藥物一樣,來氟米特可能會增加感染易感性,包括機會性感染(參見【注意事項】)。因此,感染的總體發病率可能增加(特別是鼻炎、支氣管炎和肺炎)。

良性、惡性及性質不明的腫瘤(包括囊狀和息肉狀)

使用某些免疫抑制藥物會導致惡性腫瘤發生風險增加,特別是淋巴增生疾病。

血液及淋巴系統疾病

常見:白細胞減少癥(白細胞>2×109/L

偶見:貧血、輕度血小板減少癥(血小板<100×109/L

罕見:全血細胞減少癥(可能由抗增殖機制引起)、白細胞減少癥(白細胞<2×109/L)、嗜酸性粒細胞增多癥

十分罕見:粒細胞缺乏癥

最近、合并或連續使用潛在骨髓毒性藥物可能導致較高的血液學反應風險。

免疫系統疾病

常見:輕度過敏反應

十分罕見:重度速發過敏/類速發過敏反應、血管炎,包括皮膚壞死性血管炎

代謝及營養類疾病

常見:CPK升高

偶見:低鉀血癥、高血脂、低磷酸血癥

罕見:LDH(乳酸脫氫酶)升高

不詳:低尿酸血癥

精神病類

偶見:焦慮

各類神經系統疾病

常見:感覺錯亂、頭痛、頭暈、外周神經病變

心臟器官疾病

常見:血壓輕度升高

罕見:血壓重度升高

呼吸系統、胸及縱膈疾病

罕見:間質性肺疾?。òㄩg質性肺炎),可能致命

不詳:肺高壓

胃腸系統疾病

常見:結腸炎(包括顯微鏡下結腸炎,如淋巴性結腸炎)、膠原性結腸炎、腹瀉、惡心、嘔吐、口腔粘膜疾?。ɡ绨⒏ニ钥谘?、口腔潰瘍)、腹痛

偶見:味覺異常

十分罕見:胰腺炎

肝膽疾病

常見:肝臟參數(轉氨酶[尤其是ALT],γ-GT、堿性磷酸酶、膽紅素不太常見)升高

罕見:肝炎、黃疸/膽汁淤積

十分罕見:重度肝損傷(如肝衰竭)和急性肝壞死,可能致命

皮膚及皮下組織類疾病

常見:脫發增加、濕疹、皮疹(包括斑丘疹)、瘙癢、皮膚干燥

偶見:蕁麻疹

十分罕見:中毒性表皮壞死松解癥、史蒂文斯-約翰遜綜合征、多形性紅斑

不詳:皮膚紅斑狼瘡、膿皰性銀屑病或銀屑病惡化、藥物反應伴嗜酸粒細胞增多癥和全身性癥狀(DRESS

各種肌肉骨骼及結締組織疾病

常見:腱鞘炎

偶見:肌腱斷裂

腎臟及泌尿系統疾病

不詳:腎衰竭

生殖系統及乳腺疾病

不詳:精子濃度、精子總數和快速進行性運動的臨界(可逆)下降

全身性疾病及給藥部位各種反應

常見:厭食、體重下降(通常不顯著)、乏力

疑似不良反應的報告

在獲得藥物上市許可后報告疑似不良反應非常重要。這樣可以繼續監測藥物效益/風險平衡。

【禁忌】

● 對本品活性成份、主要活性代謝產物特立氟胺或對乳糖、玉米淀粉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、羥丙甲纖維素、DL-酒石酸、滑石粉、二氧化鈦、聚乙二醇任一輔料過敏(特別是既往發生過史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、多形性紅斑)的患者。

● 肝功能受損的患者。

● 處于嚴重免疫缺陷狀態的患者,例如AIDS(艾滋?。?。

● 骨髓功能嚴重受損或重度的貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少或因類風濕關節炎以外原因導致血小板減少的患者。

● 嚴重感染的患者(參見【注意事項】)。

● 中度至重度腎功能不全患者,因為缺乏該患者群的臨床使用經驗。

● 嚴重低蛋白血癥患者,例如患有腎病綜合征。

● 孕婦或者在來氟米特治療期間以及此后在血漿活性代謝產物水平高于0.02mg/L期間未采取可靠避孕措施的育齡期女性(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。在開始接受來氟米特治療之前,必須排除妊娠。

● 哺乳期女性(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

 

【注意事項】

據國外文獻報道:

不建議與具有肝毒性或血液毒性的改善疾病的抗風濕藥物(DMARD)(如甲氨蝶呤)合用。

來氟米特的活性代謝產物特立氟胺具有很長的半衰期,通常為14周。即使來氟米特已停藥,也可能出現嚴重的不良作用(例如,肝毒性、血液毒性或過敏反應)。因此,如果出現此類毒性或由于任何其他原因需要將特立氟胺從體內快速清除,必須遵循清洗流程。根據臨床需要可以重復該流程。

有關計劃懷孕或意外懷孕的清洗流程和其他建議措施,參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】。

肝臟反應

有病例報道在來氟米特治療期間發生罕見的嚴重肝損傷,包括死亡病例。大部分病例發生在治療的前6個月內。多數存在與其他肝毒性藥物的合并用藥情況。嚴格遵守監測建議至關重要。

在開始使用來氟米特之前,必須檢查ALTSGPT),并且在治療的前6個月內定期檢測(每兩周一次),同時檢測全血細胞計數,此后每8周檢查一次。

ALTSGPT)升高至正常上限23倍時,可以考慮將劑量從20mg降低至10mg,并且必須每周監測一次。如果ALTSGPT)升高超過正常上限2倍并持續,或者ALT升高超過正常上限3倍,則必須停用來氟米特并啟動清洗程序。建議在停用來氟米特治療后繼續監測肝酶,直至肝酶水平恢復正常。

由于可能存在肝毒性效應的疊加,因此建議在來氟米特治療期間戒酒。

由于來氟米特的活性代謝產物特立氟胺具有高蛋白結合率,并通過肝臟代謝和膽汁分泌清除,因此預計在低蛋白血癥患者中血漿特立氟胺水平會升高。重度低蛋白血癥或肝功能受損患者禁用來氟米特(參見【禁忌】)。

血液學反應

在開始接受來氟米特治療之前、治療前6個月內每2周一次以及此后每8周一次檢測ALT和全血細胞計數(包括白細胞分類計數和血小板計數)。

在既有貧血、白細胞減少癥和/或血小板減少癥以及骨髓功能受損患者或有骨髓抑制風險的患者中,血液學異常風險增加。如果出現這種反應,應考慮清洗(參見下文“清洗流程”)以降低特立氟胺的血漿水平。

如果出現嚴重的血液學反應(包括全血細胞減少癥),則必須停止來氟米特和其他伴隨的骨髓抑制治療,并啟動來氟米特清洗流程。

與其他治療藥物聯合用藥

迄今為止,尚未在風濕病患者的隨機試驗中充分研究來氟米特與抗瘧疾藥(例如,氯喹和羥氯喹)、肌注或口服金、D-青霉胺、硫唑嘌呤和其他免疫抑制劑(包括腫瘤壞死因子α抑制劑)聯合用藥情況(甲氨蝶呤除外,參見【藥物相互作用】)。因此聯合用藥相關風險(特別是在長期治療中)尚未可知。由于本品與其他DMARD(如甲氨蝶呤)聯合用藥可能導致毒性疊加或增強(例如,肝毒性或血液毒性),因此不建議兩者聯合使用。

不建議特立氟胺與來氟米特聯合用藥,因為來氟米特是特立氟胺的母體化合物。

 轉換為其他治療

來氟米特在體內存在時間長,因此如果不進行清洗即轉換為其他DMARD(如甲氨蝶呤),即使在換藥后很長時間內,附加風險的可能性(動力學相互作用、器官毒性)增加。

類似地,近期接受肝毒性或血液毒性藥物(如甲氨蝶呤)治療可能導致副作用增加; 因此,開始來氟米特治療需慎重考慮這些利益/風險情況,并建議在換藥初期進行密切監測。

皮膚反應

如果發生潰瘍性口腔黏膜炎,應停止使用來氟米特。

在接受來氟米特治療的患者中報告了十分罕見的史蒂文斯-約翰遜綜合征、中毒性表皮壞死松解癥以及伴隨嗜酸粒細胞增多和全身性癥狀(DRESS)的藥物反應。一旦觀察到疑似此類嚴重反應的皮膚和/或粘膜反應,則必須停用來氟米特和任何其他可能相關的治療藥物,并立即進行來氟米特清洗。在這種情況下,須采用完全清洗流程,并禁止再次服用來氟米特(參見【禁忌】)。

使用來氟米特后報告了膿皰性銀屑病和銀屑病惡化。

考慮到患者的病情和既往史,可考慮停藥。

感染

 已知免疫抑制性藥物(如來氟米特)可能會導致患者更容易發生感染(包括機會性感染)。感染本質上可能更嚴重,因此可能需要及早和有力的治療。如果發生嚴重的不可控制的感染,則可能需要中斷來氟米特治療并施行如下所述的清洗流程。

在接受來氟米特和其他免疫抑制劑的患者中報告了罕見的進行性多灶性腦白質?。?/span>PML)病例。

在開始治療之前,應根據當地指南評估所有患者的活動性和非活動性(“潛伏性”)結核病。這包括病史、以往與結核患者的接觸和/或適當的篩選(例如,肺部X射線、結核菌素試驗和/或干擾素-γ釋放試驗,如適用)。提醒處方醫生有關結核菌素皮膚試驗結果假陰性的風險,特別是那些嚴重或免疫功能低下的患者。由于可能重新激活感染,因此應對結核病史的患者進行密切監測。

 呼吸系統反應    

曾報告病例在來氟米特治療期間發生間質性肺疾病,以及罕見的肺高壓(參見【不良反應】)。有間質性肺疾病病史的患者發生這種反應的風險可能增加。間質性肺疾病是一種潛在致命性疾病,可能在治療期間急性發作。肺部癥狀(如咳嗽和呼吸困難)可能導致治療中斷,并根據病情進行深入檢查。

 外周神經病變

在接受來氟米特治療的患者中有外周神經病變的報道。大多數患者在停用來氟米特后癥狀得到改善。但是,最終結果存在很大差異:在一部分患者中神經病變得到緩解,而在另一部分患者中癥狀持續存在。年齡大于60歲、合并使用神經毒性藥物和糖尿病的患者發生周圍神經病變的風險可能增加。如果服用來氟米特的患者出現外周神經病變,建議停止來氟米特治療,并執行藥物清除流程。

結腸炎

在接受來氟米特治療的患者中曾報道發生結腸炎(包括顯微鏡下結腸炎)。在接受來氟米特治療的患者中出現不明原因的慢性腹瀉時,應進行適當的診斷。

血壓

在開始來氟米特治療之前必須檢查血壓,并在此后定期檢查。

生育(對男性的建議)

男性患者應該了解可能存在男性介導的胎兒毒性,并保證在接受來氟米特治療期間采取可靠的避孕措施。

沒有關于男性介導的胎兒毒性的具體數據。為降低所有可能的風險,準備生育的男性應考慮停用來氟米特,并連續11天每天3次服用8g考來烯胺(消膽胺),或者連續11天每天4次服用50g活性炭粉末。

以上兩種選擇,首先檢測特立氟胺血漿濃度,之后必須間隔至少14天再次測定特立氟胺血漿濃度。如果兩次血漿濃度均低于0.02mg/L,并等待至少3個月后,胎兒毒性風險將非常低。

清洗流程

每次服用8g考來烯胺,每天3次?;蛘呙看畏?/span>50g活性炭粉末,每天4次。一個完整的清洗期通常為11天??梢愿鶕R床或實驗室需要改變清洗期。

乳糖

本品含有乳糖。罕見遺傳性半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良癥患者不能服用該藥物。

干擾電離鈣水平的測定

根據使用的離子鈣分析儀(例如血氣分析儀)的類型,測定離子鈣水平可能會錯誤地顯示在使用來氟米特和/或特立氟胺(來氟米特的活性代謝物)治療下的數值下降。因此,在使用來氟米特或特立氟胺治療的患者中,觀察到的離子鈣水平下降的可能性值得懷疑。建議測定總白蛋白放射線血清鈣濃度。

 

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

據國外文獻報道:

妊娠

在妊娠期給予來氟米特,其活性代謝產物特立氟胺疑似會導致嚴重的出生缺陷。妊娠期禁用來氟米特(參見【禁忌】)。

在治療后2年內(參見下文“等待期”)或在治療后11天內(參見下文 “清洗期”),育齡期女性必須采取有效的避孕措施。

必須告知患者,如果月經延遲或任何其他原因懷疑妊娠,須立即通知醫生進行妊娠試驗,如果妊娠試驗結果陽性,醫生和患者必須討論妊娠風險。在首次月經延遲時施行下文所述的藥物清除流程,有可能快速降低活性代謝產物的血液水平,以降低來氟米特對胎兒的風險。

在一項小型前瞻性研究中,意外懷孕女性(n=64)在懷孕后3周內服用來氟米特隨后實施藥物消除程序,與任一對照組(疾病匹配組[n=108]4.2%,健康妊娠女性組[n=78]4.2%)相比,主要結構性缺陷總體發生率(5.4%)未見顯著差異(p=0.13)。

對于接受來氟米特治療并計劃懷孕的女性,建議采取以下程序之一以確保胎兒不會暴露于特立氟胺毒性濃度(目標濃度低于0.02mg/L):

等待期

預計特立氟胺血漿水平可以長期高于0.02mg/L。預計在停用來氟米特約2年后該濃度可以降低至0.02mg/L以下。

經過2年的等待期后,首次測量特立氟胺血漿濃度。此后,必須間隔至少14天再次測定特立氟胺血漿濃度。如果兩次血漿濃度均低于0.02mg/L,則預期不會有致畸風險。

清洗流程

停用來氟米特治療后:

● 連續11天每天3次給予8g考來烯胺,

● 或者,連續11天每天4次給予50g活性炭粉末。

但是,在執行任一清洗流程后,需要間隔至少14天通過2次獨立的試驗進行驗證,且首次出現血漿濃度低于0.02mg/L后需等待一個半月才可受孕。

應該告知育齡期女性,在停止治療后需要等待2年才可懷孕。如果無法采取可靠的避孕措施2年,則建議提前采取清洗流程。

考來烯胺和活性炭粉末都可能影響雌激素和孕激素的吸收,因此在使用考來烯胺或活性炭粉末的清洗中,可能無法保證口服避孕藥的避孕效果的可靠性。建議使用其他避孕方法。

哺乳

哺乳期女性不得服用來氟米特。

【兒童用藥】

由于尚未在青少年類風濕關節炎(JRA)患者中證實本品的有效性和安全性,因此不建議18歲以下的患者使用來氟米特。

【老年用藥】

老年人(>65周歲)的藥代動力學數據有限,但與年輕成年人的藥代動力學一致。

【藥物相互作用】

據國外文獻報道:

只在成人中進行了相互作用研究。

如果患者最近或同時使用肝毒性或血液毒性藥物,或者在來氟米特治療后沒有經過清洗期使用此類藥物,則副作用發生可能增加(參見【注意事項】)。因此,建議在換藥后初期密切監測肝酶和血液學參數。

甲氨蝶呤

在一項來氟米特(10-20mg/天)與甲氨蝶呤(10-25mg/周)聯合用藥的小型研究(n=30)中,在30例患者中有5例可見肝酶升高2-3倍。所有肝酶升高均得到緩解,其中2例患者在繼續使用兩種藥物的情況下緩解,3例患者在停用來氟米特后緩解。在另外5例患者中可見肝酶升高3倍以上。所有升高均緩解,其中2例患者在繼續使用兩種藥物的情況下緩解,3例患者在停用來氟米特后緩解。

在類風濕關節炎患者中,來氟米特(10-20mg/天)和甲氨蝶呤(10-25mg/周)之間未見藥代動力學相互作用。

疫苗接種

沒有關于使用來氟米特時進行疫苗接種的有效性和安全性的臨床數據。但是,不建議使用本品時接種減毒活疫苗。在停用來氟米特后接種減毒活疫苗時,應考慮來氟米特的長半衰期。

 華法林和其他香豆素類抗凝劑

有報告稱,來氟米特和華法林聯合用藥時,凝血酶原時間延長。臨床藥理學研究發現特立氟胺與華法林存在藥代動力學相互作用。因此,當本品與華法林或其他香豆素類抗凝劑聯合用藥時,建議密切隨訪和監測國際標準化比值(INR)。

NSAIDS/皮質酮

如果患者在開始來氟米特治療前已經使用非甾體抗炎藥(NSAID)和/或皮質酮,可繼續使用這些藥物。

其他藥物對來氟米特的影響:

考來烯胺和活性炭

接受來氟米特治療的患者不應服用考來烯胺或粉末化活性炭,因為這會導致血漿特立氟胺(來氟米特活性代謝產物; 參見【藥代動力學】)濃度快速且顯著下降。其作用機制是中斷了特立氟胺的腸肝循環和/或胃腸透析。

CYP450抑制劑和誘導劑

人肝微粒體體外抑制研究結果表明細胞色素P450CYP1A2、2C193A4參與來氟米特的代謝。來氟米特和西咪替?。ǚ翘禺愋匀跫毎?/span>P450CYP)抑制劑)的體內相互作用研究顯示,特立氟胺暴露量沒有顯著變化?;颊呗摵鲜褂枚鄤┝坷F剑ǚ翘禺愋约毎?/span>P450誘導劑)和單劑量來氟米特后,特立氟胺的峰濃度增加了約40%,而AUC沒有顯著變化。這一影響的作用機制尚不清楚。

來氟米特對其他藥物的影響:

口服避孕藥

在一項健康女性志愿者聯合服用來氟米特與含30μg乙炔雌二醇的三相口服避孕藥的研究中,避孕藥的避孕活性沒有下降,并且特立氟胺藥代動力學在預期范圍內。特立氟胺與口服避孕藥存在藥代動力學相互作用(參見下文“對口服避孕藥的影響”)。

對特立氟胺(來氟米特的主要活性代謝產物)進行了以下藥代動力學和藥效學相互作用研究。不能排除來氟米特在推薦劑量下存在相似的藥物相互作用,因此患者使用來氟米特時應考慮以下研究結果和建議:

對瑞格列奈(CYP2C8底物)的影響

特立氟胺重復給藥后,瑞格列奈平均CmaxAUC增加(分別為1.72.4倍),這表明特立氟胺在體內是CYP2C8抑制劑。因此,建議對同時使用本品和經CYP2C8代謝的藥物(如建議使用瑞格列奈,紫杉醇,吡格列酮或羅格列酮)的患者進行監測,因其具有更高的暴露量。

對咖啡因(CYP1A2底物)的影響

特立氟胺重復給藥可使咖啡因(CYP1A2底物)的平均CmaxAUC分別降低18%55%,這表明特立氟胺在體內可能是CYP1A2的弱誘導劑。因此,在本品治療期間應慎重使用經CYP1A2代謝的藥物(如度洛西汀、阿洛司瓊、茶堿和替扎尼定),因為可能導致這些藥物的療效降低。

對有機陰離子轉運體3OAT3)底物的影響

特立氟胺重復給藥后,頭孢克洛平均CmaxAUC增加(分別為1.431.54倍),表明特立氟胺在體內是OAT3抑制劑。因此,應慎重聯合使用本品與OAT3底物(例如,頭孢克洛、芐基青霉素、環丙沙星、吲哚美辛、酮洛芬、呋塞米、西咪替丁、甲氨蝶呤、齊多夫定)。

BCRP(乳腺癌耐藥蛋白)和/或有機陰離子轉運多肽B1B3OATP1B1/B3)底物的影響

特立氟胺重復給藥后,瑞舒伐他汀平均CmaxAUC增加(分別為2.652.51倍)。但是,血漿瑞舒伐他汀暴露量增加對HMG-CoA還原酶活性沒有明顯影響。如果合并用藥,瑞舒伐他汀的劑量不應超過10mg每天一次。對于其他BCRP底物(例如,甲氨蝶呤、拓撲替康、柳氮磺吡啶、柔紅霉素、多柔比星)和OATP家族藥物,特別是HMG-CoA還原酶抑制劑(例如,辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、甲氨蝶呤、那格列奈、瑞格列奈、利福平),聯合用藥應慎重。應密切監測患者過度暴露于藥物的體征和癥狀,并應考慮減少這些藥物的劑量。

對口服避孕藥的影響(0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔諾孕酮)

特立氟胺重復給藥后,炔雌醇平均CmaxAUC0-24增加(分別為1.581.54倍),左炔諾孕酮平均CmaxAUC0-24增加(分別為1.331.41倍)。盡管這種相互作用預計不會對口服避孕藥的療效產生不利影響,但應考慮口服避孕藥的類型。

對華法林(CYP2C9底物)的影響

特立氟胺重復給藥對S-華法林藥代動力學沒有影響,表明特立氟胺不是CYP2C9的抑制劑或誘導劑。但是,當特立氟胺與華法林聯合用藥時,與單用華法林相比,觀察到國際標準化比值(INR)峰值降低25%。因此,當與華法林聯合用藥時,建議密切隨訪和監測INR。

 

【藥物過量】 

據國外文獻報道:

癥狀

曾報告患者長期過量服用來氟米特,用藥日劑量高達推薦日劑量5倍的,也有成人和兒童急性用藥過量的報道。絕大部分用藥過量病例中未報告不良事件。符合來氟米特安全性的不良事件為:腹痛、惡心、腹瀉、肝酶升高、貧血、白細胞減少、瘙癢和皮疹。

處理

如果發生用藥過量或毒性反應,建議使用考來烯胺或活性炭加速消除。3例健康志愿者在一天24小時內3次口服給予8g考來烯胺,24小時內特立氟胺血漿水平降低約40%,在48小時內降低49%-65%。

已經證明,通過口服或鼻胃管給予活性炭(將粉末制成混懸液)(在24小時內每6小時給予50g),24小時內特立氟胺血漿濃度降低37%,在48小時內降低48%。

根據臨床需要可以重復該清洗流程。

血液透析和CAPD(慢性非臥床腹膜透析)研究結果表明,來氟米特的主要代謝產物特立氟胺不可透析。

【藥理毒理】

藥理作用

來氟米特是具有抗增殖活性的異噁唑類免疫抑制劑,主要抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。一些體內外試驗表明本品具有抗炎作用。

毒理研究

遺傳毒性

Ames試驗、程序外DNA合成試驗、HGPRT基因突變試驗、體內小鼠微核試驗及中國倉鼠骨髓細胞體內遺傳學試驗均未見來氟米特致突變性。來氟米特的微量代謝產物4-三氟甲基苯胺(TFMA)在Ames試驗和HGPRT基因突變試驗中表現出致突變性,在中國倉鼠細胞體外染色體畸變試驗中表現出誘導突變性。TFMA在體內小鼠微核試驗及中國倉鼠骨髓細胞體內遺傳學試驗中未見致突變性。

生殖毒性

雌雄大鼠經口給予來氟米特4.0mg/kg(以AUC計,約為1/30的人用特立氟胺體內暴露量)時未見對生育力或生殖能力的影響。

致癌性

2年大鼠試驗中,經口給予最大耐受量6mg/kg的來氟米特(以AUC計,約為1/40的最大人用特立氟胺體內暴露量)未觀察到致癌性。在2年小鼠試驗中,雄性小鼠給予最高劑量15mg/kg的來氟米特(以AUC計,為人用特立氟胺體內暴露量的1.7倍),可見淋巴瘤的發生率升高; 雌性小鼠給藥劑量從1.5mg/kg起(以AUC計,約為1/10的人特立氟胺暴露量),可見藥物相關的支氣管肺泡腺癌和支氣管肺泡癌發生率出現劑量相關性升高。小鼠發現與藥物臨床應用的相關性未知。

【藥代動力學】

據國外文獻報道:

通過腸壁和肝臟的首過效應(開環),來氟米特迅速轉化為活性代謝產物特立氟胺。在一項放射性標記14C-來氟米特研究中,在3例健康志愿者的血漿、尿液或糞便中均未檢測到來氟米特原型藥物。在其他研究中,罕見檢測到來氟米特原型藥物血漿水平,但是血漿水平在ng/ml級。唯一檢測到的血漿放射性標記代謝產物是特立氟胺。該代謝產物是來氟米特所有體內活性的主要來源。

吸收

14C研究的排泄數據表明,至少82% - 95%左右的劑量被吸收。特立氟胺血藥濃度達峰時間變化很大; 單次給藥后,血漿濃度峰值出現在1-24小時。來氟米特可以隨餐服用,因為在進食和空腹狀態下吸收程度相當。由于特立氟胺半衰期很長(約2周),在臨床研究中連續3天使用100mg負荷劑量,可使特立氟胺快速達到穩態水平。如果沒有負荷劑量,估計給藥約2個月后達到穩態血漿濃度。在類風濕關節炎患者的多劑量研究中,特立氟胺的藥代動力學參數在5-25mg劑量范圍內呈線性。在這些研究中,臨床療效與特立氟胺血漿濃度和來氟米特日劑量密切相關。每天給予20mg劑量,特立氟胺穩態血漿濃度均值約為35μg/ml。與單次給藥相比,穩態血漿水平蓄積約33-35倍。

分布

在人血漿中,特立氟胺與蛋白質(白蛋白)廣泛結合。特立氟胺未結合部分約為0.62%。特立氟胺結合率在治療濃度范圍內呈線性。在類風濕關節炎或慢性腎功能不全患者血漿中,特立氟胺蛋白結合率似乎略微降低且變化更大。特立氟胺廣泛的蛋白結合可能導致與其他高度結合藥物置換。但是,與臨床相關濃度華法林的體外血漿蛋白結合相互作用研究顯示,兩者沒有相互作用。類似的研究結果顯示,布洛芬和雙氯芬酸不能置換特立氟胺,然而在甲苯磺丁脲存在下特立氟胺的未結合部分增加了2-3倍。特立氟胺置換布洛芬、雙氯芬酸和甲苯磺丁脲,但這些藥物的未結合部分僅增加10%-50%。沒有跡象表明這些作用具有臨床意義。與廣泛的蛋白結合一致,特立氟胺具有較低的表觀分布容積(約11L)。不存在紅細胞優先攝取。

生物轉化

來氟米特代謝成一個主要(特立氟胺)和許多次要代謝產物,包括TFMA4-三氟甲基苯胺)。來氟米特代謝為特立氟胺,隨后特立氟胺代謝的生物轉化不受單一酶控制,并且已經證明出現在微粒體和胞質細胞部分。與西咪替?。ǚ翘禺愋约毎?/span>P450抑制劑)和利福平(非特異性細胞色素P450誘導劑)的相互作用研究表明,體內CYP酶僅在較小的程度上參與來氟米特代謝。

消除

特立氟胺的消除速度很慢,其表觀清除率約為31ml/h?;颊咧械南胨テ诩s為2周。給予放射性標記的來氟米特后,放射性在糞便(可能通過膽汁消除)和尿液中等量排出。單次給藥后36天,仍可在尿液和糞便中檢測到特立氟胺。尿液中的主要代謝產物為來氟米特葡糖苷酸產物(主要在0-24小時樣品中)和特立氟胺的苯胺羰酸衍生物。糞便中的主要成分為特立氟胺。

在人體中已經證明,給予活性炭粉末或考來烯胺口服混懸液導致特立氟胺消除速率快速顯著增加,血漿濃度降低(參見【藥物過量】)。這被認為是通過胃腸透析機制和/或中斷腸肝循環來實現。

腎損害

3例血液透析患者和3例連續腹膜透析(CAPD)患者單次口服100mg劑量的來氟米特。特立氟胺在CAPD受試者中的藥代動力學與健康志愿者相似。在血液透析患者中觀察到更快的特立氟胺消除,這并非透析液中藥物的萃取所致。

肝損傷

沒有關于肝損傷患者治療的數據?;钚源x產物特立氟胺與蛋白結合廣泛,并通過肝臟代謝和膽汁分泌清除。這些過程可能會受肝功能障礙的影響。

老年人群

老年人(>65周歲)的藥代動力學數據有限,但與年輕成年人的藥代動力學一致。

【貯藏】

遮光,密封,不超過30℃保存。

【包裝】

包裝材料:雙鋁

包裝規格:10/盒、20/盒、30/盒、40/盒、60/

【有效期】 36個月

【執行標準】 YBH09322021

【批準文號】 國藥準字 H20050175

【藥品上市許可持有人】

名稱:福建匯天生物藥業有限公司

注冊地址:福建省三明市三元區臺江路46

郵政編碼:365001

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【生產企業】

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